Thursday, August 24, 2006

 

凝血因子Ⅶ与饮食脂肪、血脂的关系

  FⅦ是心血管疾病的危险因素,与致命性心脏病关系更为密切[1]。少量活化的FⅦ(FⅦa)表现为活性极高的蛋白酶,粥样斑块破裂后FⅦa血浆水平升高导致凝血瀑布反应的放大。许多研究表明FⅦ受饮食的影响,且与血脂存在相关性。通过改变饮食习惯来防止心血管疾病的发生,则必须了解饮食中脂肪是否影响及如何影响FⅦ水平。


  1 FⅦ与饮食脂肪的关系


  目前研究已明确,高脂肪摄入后可提高血浆FⅦ水平,其机理大致认为以下三种。(1)FⅦ与脂蛋白结合机制:Carvalho等[2]提出饮食脂肪能延长FⅦ的半衰期,是由于FⅦ因子与富含甘油三酯脂蛋白(TRLP)结合。体外研究发现,FⅦ能与极低密度脂蛋白(VLDL)、高密度脂蛋白(HDL)、乳糜微粒和低密度脂蛋白(LDL)相结合,而与LDL结合较弱。但体内研究未发现上述现象,可能是分离脂蛋白的超速离心过程破坏了吸附不稳定的FⅦ。(2)肝脏合成增加机制:高甘油三酯血症时,FⅦ持续活性导致凝血瀑布的放大,凝血酶原片段F1+2水平升高刺激肝脏生成FⅦ和其他维生素K依赖的蛋白质,如兔静脉注射凝血酶原片段1与血浆FⅡ、FⅦ的一过性升高有关[3]。(3)为FⅦ活化提供负电荷表面机制:一些体外实验显示,血浆中加入与TRLP大小相似带负电荷的硬脂酸和小水泡,FⅦa呈剂量依赖性递增,而油酸及另一些不饱和脂肪酸无此作用。可能由于TRLP经脂蛋白酯酶(LPL)分解产生带负电荷的长链饱和脂肪酸,从而为FⅦ活化提供负电荷表面。


  有关FⅦ水平与饮食脂肪的研究结果不尽相同,这是由于FⅦ检测方法不同,血样采集时间不同及参试者年龄、性别不同造成的。


  在健康成人中进行高脂和低脂饮食的研究比较。空腹状态血样研究显示,FⅦa在低脂饮食后明显低于高脂饮食,而FⅦ抗原(FⅦag)无变化。Marckmann等[4]没有发现饮食对空腹状态下FⅦa的作用,高脂与低脂饮食FⅦa的差别仅为8.3en%。这可能是因为该研究中低脂饮食持续时间较短或由于饮食的脂肪酸比例不同。Silveira和Moor等[5,6]对33例心梗患者和10名健康对照者进行脂肪耐受试验,两组受试者餐后FⅦ a均升高,而对照组更明显,且餐后3小时抗原样本的FⅦag有下降趋势,并在12小时内回复至基线。Marckmann等[7]对6名健康男性进行随机交叉研究,显示餐后FⅦa水平升高,餐后24小时内FⅦag呈不显著变化。故无论是空腹状态还是餐后,低脂饮食引起FⅦa下降,高脂饮食引起FⅦa升高,而 FⅦag所受影响不大。


  另有一些不同设计的研究在健康成年人中进行,用于比较不同脂肪酸组成的饮食对FⅦa和FⅦag的作用。Salomaa等[8]研究发现,饱和脂肪酸饮食与不饱和脂肪酸饮食比较,餐后FⅦa或FⅦag反应无差别。Bladbjerg和 tholstrup等[9,10]研究发现,高硬脂酸饮食较高软脂酸或十二/十四烷酸饮食更明显降低FⅦa水平,且伴FⅦag的下降。故脂肪饮食的量与脂肪成分相比对FⅦa更具决定性,仅有硬脂酸可能对FⅦa有明显降低作用。


  2 FⅦ与血脂的关系


  血脂在饮食脂肪与FⅦ关系中起着重要作用,许多学者对血脂和FⅦ进行相关性研究。包括测量甘油三酯的所有交叉研究均显示甘油三脂与FⅦa或FⅦag存在正相关,且仅局限于男性,而在干预研究中却无法证实这一点。交叉相关性仅反映高脂饮食餐后FⅦa和甘油三酯的关系。


  血浆胆固醇与FⅦ的关系尚未明确,半数以上交叉研究提示总胆固醇和FⅦa或FⅦag存正相关,这种相关性在男性中较女性明显。


  另外在Fredrickson分型为Ⅱa、Ⅱb或Ⅳ的原发性高脂血症患者进行研究,发现Ⅱa、Ⅱb或Ⅳ型的中年患者FⅦa、FⅦag较高;而老年人中仅Ⅱa、Ⅱb型患者FⅦa、FⅦag升高,造成结果差异的原因可能是各研究采取了不同的FⅦ测量方法,而且血样也不是空腹状态下采集的。另外患者接受的治疗对结果也会产生影响。


  3 FⅦ多态性


  晚近发现FⅦ基因的MSP-1多态性与血浆FⅦa水平密切相关[11]。多态性是指编码353位氨基酸的三联体中第2位G置换为A,导致蛋白质产物Gln代替了 Arg(Gln353)。Gln353等位基因与低水平FⅦa相关,而Arg353等位基因与高水平FⅦa相关。


  lane等[12]报道多个人群中甘油三酯和FⅦa的相关性依赖于该MSP-1基因型。Saha等[13]研究印第安人FⅦa水平与甘油三酯的相关性,发现在Arg/Gln或Gln/Gln基因型人群较Arg/Arg人群为显著。Humphries等[14]研究了364位高加索男性,仅在Arg/Arg基因型人群中发现甘油三酯与FⅦa的相关性。显然,MSP-1多态性对甘油三酯、FⅦa两者关系有影响,但基因型对该关系的作用具矛盾结果,有待进一步探讨。


  robert等[15]报道了高加索人中FⅦ基因多态性与血浆脂蛋白(a)的相关性,结果提示Gln353基因型与LP(a)浓度降低有关,Arg353基因型与LP(a)浓度升高有关。


  以上列举了一些FⅦ的近期研究成果,尽管FⅦ作为冠心病的危险因素尚有争议,但随着凝血止血机制在动脉粥样硬化发展中作用的确立,因此有必要对凝血因子和冠心病发生发展的相关性做进一步研究。


参考文献


  1 ruddock V et al.QJM,1994;87:403~406

  2 Carvalho DE et al.J Clin Pathol,1998;41:940~944

  3 mitropoulos KA et al.Thromb Res,1990;57:541~549

  4 marckmann P et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1992;12:201~205

  5 silveira A et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1994;14:60~69

  6 moor E et al.Haemostasis,1994;71:707~712

  7 marckmann P et al.Atherosclerosis,1993;225~234

  8 salomaa V et al.Atherosclerosis,1993;103:1~11

  9 Bladbjerg EM et al.Thromb Haemost,1995;73:239~242

  10 tholstup T et al.Am J Clin Nutr,1994;59:371~377

  11 green F et al.Arterioscler Thromb Vasc Bbiol,1991;11:504~50

  12 lane A et al.Atherosclerosis,1992;94:43~50

  13 saha N et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1994;14:1923~1927

  14 humphries SE et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1994;14:193~198

  15 robert A et al.Arterioscler Thromb vasc Biol,1997;17:1701~1706

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