Thursday, August 24, 2006
血脂代谢异常与糖尿病
海南医学院附属医院 钱士匀 (摘自《2002全国血脂分析与临床学术研讨会论文汇编》)
摘要：糖尿病是危害人类健康的主要疾病之一，同时是冠心病的独立致病因素。目前糖尿病在我国的发病率正逐年上升，大量的实验与临床研究表明糖尿病血脂代谢异常是罹患心血管疾病的直接致病因素，而动脉样硬化性心血管并发症是糖尿病人的直接死因。所以糖尿病血脂代谢异常引起的危害日益受到重视，本文就糖尿病目前在我国的发病情况及其产生血脂异常的发病机制作一综述
关键词：血脂异常 糖尿病
一、 糖尿病及其血脂异常在我国的发病情况
随着我国经济的发展、人民生活水平的提高和生活方式的改变，糖尿病在我国的患病率明显增加，从1980年的0.67%上升到1996年的3.21%，增加了近5倍，至目前为止，我国的糖尿病病人已达3000万人以上。糖尿病是关心病的独立致病因素，糖尿病病人致死的主要原因是动脉粥样硬化性心血管并发症。北京大学第一医院80年代统计，52.5%住院糖尿病病人的直接死因因为心血管并发症。新近中华医学会糖尿病学会调查资料显示，65%左右的糖尿病人合并有心血管并发症，Haffner报道发展中国家糖尿病合并心血管疾病较发达国家高2～4倍。1998年公布的英国UKPDS前瞻性研究，除证明严格的控制血糖和血压可以部分减少糖尿病心血管事件外，仍有59%的糖尿病人死于心血管并发症分析这些心血管病人相关的危险因素，除高血糖外，另外重要的危险因素就是血脂异常，特别是高LDL-C和高TGJ及低HDL-C。美国Franmingham大系列前瞻性心脏病研究表明低密度脂蛋白-胆固醇 200mb/dl、高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）45mg/dl者发生冠心病的危险性是LDL-c100mg/dl、HDL-C85mg/dl者的 2.25倍。目前糖尿病的血脂异常与动脉粥样硬化(AS)的关系已成定论，甚至有美国科学家认为诱发糖尿病进一步恶化的最危险因素不是糖而是脂肪。丹麦诺和诺得公司医学部1997年开始在亚洲6个国家和地区赞助了糖尿病资料收集，表明我国在有血脂资料的糖尿病患者中有48%患者甘油三酯（TG） ≥4.8mmol/L，51%患者高密度脂蛋白（HDL）≥1.0mmmol/L.资料表明我国糖尿病患者血脂异常人群占了很大比例，而血脂异常又是糖尿病病人病情恶化的一个重要危险因素，所以我们应该对糖尿病血脂异常给予足够的重视。
二、糖尿病患者血脂代谢异常
糖尿病患者由于胰岛素不足或增高引起各种类型的高脂血压，血清脂质水平正常的糖尿病因素有关：载脂蛋白的作用；细胞脂蛋白受体数量及活性；参与脂蛋白代谢酶的作用；胆固醇转运蛋白（CETP）的功能等。糖尿病人最常见的脂质代谢异常是TG和VLDL的升高以及HDL的下降，TC轻度升高。
1、 TG的升高：TG增高代表富含甘油三酯脂蛋白(TRL)增多，其中包括强致病性的中间密度脂蛋白(IDL)及残余颗粒增多。最好把高TG作为冠心病危险性增高的一种标志，除了IDL等直接致病外，它可以通过sLDL生成、HDL-C下降，影响凝血因子等诸多方面而导致AS的发生。
2、 VLDL的升高：糖尿病时血中TG、VLDL增加，并且有脂蛋白组成成分及含量的变化，这种变化与参与代谢的酶以及受体有关系，使其进一步导致蛋白代谢失调。糖尿病时LPL活性降低，从而使CM、VLDL的TG含量增高而促使血中的LDL可以通过泡沫细胞的产生，而促使LDL浓度增加，LDL可以通过泡沫细胞的产生，而促使AS的形成。
3、HDL的下降HDL具有动脉粥样硬化的作用，它从细胞内将胆固醇转移出来（脱泡沫化作用）以及防止细胞摄取胆固醇过多（抗泡沫化作用），从而防止AS的形成。糖尿病人各种糖化蛋白的共同点是使代谢速度减慢，唯一例外的是糖化HDL则使代谢速度加快，更重要的是，因为ApoAI作为配体的机能经糖基化后而减弱，而ApoAI又是HDL受体的重要配体，属于清除胆固醇作用的颗粒，故HDL经糖激化成糖化 HDL后，其清除胆固醇作用能力降低。
糖尿病人血脂增高能促进血管壁细胞摄取脂质，糖尿病人和非糖尿病人相比其动脉平滑肌细胞和巨噬细胞摄取胆固醇增加，VLDL-C更容易转为胆固醇脂 (CE)，LDL糖化损害了肝细胞上受体对其识别而使其与LDL受体的结合率降低，代谢速度延缓。据此推测，糖激化的介入，使胶原纤维结合性增强，从而易沉积在细胞间质。同时，糖化LDL通过另外受体结合而被巨噬细胞优先吞噬和降解，堆积在巨噬细胞内成为泡沫细胞而促使AS斑块的形成，糖尿病人尤其是在血糖控制不良时，TG增加，脂蛋白氧化，脂蛋白酶活性增高，导致氧化蛋白成分和小而密LDL增加，这些也是血管内皮细胞和平滑肌细胞的胞浆毒并参与AS的发生。
三、1型糖尿病血脂异常发病机制
血脂在青少年1型糖尿病的As的早期进展中有重要的作用。未经治疗的1型糖尿病患者常见TG升高。胰岛素能够抑制脂肪酶的活性，1型糖尿病患者由于缺乏胰岛素而脂肪酶活性增加，产生了大量游离脂肪酸(FFA)与高血糖共同为肝脏合成VLDL提供充分的原料。胰岛素缺乏导致脂蛋白脂酶(LPL)活性减低，使 TG在周围组织清除减低，从而产生高TG血症。此外，未经治疗的型糖尿病患者可有LDL-C升高，HDL-C下降，伴有脂蛋白结构成分的异常。血脂异常将随着血糖的良好控制而得到改善甚至恢复正常。
四、2型糖尿病血脂异常发病机制
2型糖尿病通常是遗传因素与环境因素相互作用的结果，往往在疾病的亚临床期就已存在血脂异常，TG、VLDL浓度升高HDL-C浓度降低，及小而密LDL (sLDL)的增加。2型糖尿病患者的脂蛋白表型与家族混合型高脂血症极其相似，其血脂异常不能单独通过血糖控制而得到纠正。
2型糖尿病血脂异常的发病机制与胰岛素抵抗密切相关。实际上，胰岛素不仅掌管着血糖的高低，它还是我们身体内其他两大类物质：脂肪和蛋白质代谢的主要调控因素。胰岛素能够抑制脂肪细胞内激素敏感脂酶，但可激活LPL的活性。胰岛素抵抗肌肉组织对糖的利用障碍，但由于激素敏感脂酶活性增强使脂肪组织释放大量的脂肪酸，这种游离的非脂化的脂肪酸在2型糖尿病患者中不能转化为酮体，而是作为一种原料如前所述使VLDL、 TG、胆固醇在肝脏合成增加，同时，胰岛素抵抗能导致LPL活性降低，糖化能导致LDL受体功能减退，这些都使得富含TG脂蛋白清除时间延长，在胆固醇酯转运蛋白(CETP)暴露时间延长，加速了HDL、 LDL的胆固醇与VLDL和乳糜微粒(CM)间的TG交换，使HDL-TG增加，为肝脏甘油三酯脂酶(HTGL)提供底物，同时此酶的活性在2型糖尿病患者亦增加，所以HDL中的胆固醇成分降低。TG浓度的升高、HDL-C浓度的下降及高血糖导致sLDL浓度升高。由于sLDL易于氧化，且与动脉壁亲和力增加，及其代谢性质的改变使其较大颗粒LDL更具有致动脉粥样硬化作用。
2型糖尿病患者的高血糖状态与脂蛋白的分布和代谢异常密切相关。血糖升高使脂蛋白、载脂蛋白及一些酶的氨基酸残基糖化，ApoB糖基化引起LDL的化学修饰，修饰后的LDL易于氧化，且与其受体结合减少，而转为经“清道夫”途径代谢，被巨噬细胞吞噬沉积在动脉壁上，促进AS的发生、发展。
2型糖尿病患者由于存在高血糖、高胰岛素和胰岛素抵抗，导致自由基生成增加以及抗氧化防御系统功能减弱，产生氧化应激。氧化应激又可进一步损伤胰岛，增强胰岛素抵抗，升高血糖，并导致脂质的过氧化。氧化应激能从多方面影响脂质的代谢，加速糖尿病大血管并发症的发生。
五、最新研究进展
前几年有人主张在CHD的众多危险因素中，应将高LDL-C放在致病作用的中心位置，但是仅仅测定LDL-C不能完全地估计LDL的致As危险，近年研究发现：sLDL颗粒更易进入动脉壁并在内膜下被氧化修饰，而LDL发生氧化修饰是As病变形成的关键步骤。
Austin提出LDL以大而轻的颗粒为主时称为A型，以小而密的颗粒为主时称为 B型，不少横向与纵向研究均已证明B型LDL与CHD的关系最密切。新近 Grundy氏将Sldl增多、TG增高与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低三者同时存在称为“血脂（异常）三联症”(lipid triad)，使冠心病的主要脂类危险因素，这类人往往有胰岛素抵抗，非胰岛素依赖性糖尿病等。TG浓度的升高、 HDL-C浓度的下降及高血糖导致 sLDL浓度升高。由于sLDL易于氧化，且与动脉壁亲和力增加，及其代谢性质的改变使其较大颗粒LDL更具有致AS作用。根据实验、临床与流行病学资料， Hokanson等将 sLDL与As之间的关系归纳为：①sLDL与其他致As脂蛋白（如高TG等）有代谢上的联系。②sLDL增多常与胰岛素抵抗综合症和内脏脂肪贮积综合症相关。③sLDL颗粒的氧化易感性增强。④sLDL对LDL受体的亲和力低，故在血脂循环中存留时间延长。⑤sLDL流入动脉内膜增多。⑥sLDL与动脉壁蛋白聚糖的结合力强。
Andreas Festa对三个有不同糖耐量人群的LDL颗粒大小与胰岛素及前胰岛素之间的关系进行研究，发现LDL颗粒大小与前胰岛素呈负相关。前胰岛素是胰岛素的前体，仅少量由胰腺β细胞与胰岛素一同分泌。2型糖尿病患者前胰岛素分泌量明显增加。前胰岛素有相对胰岛素有较差的降糖能力。但是前胰岛素如何影响LDL颗粒大小仍处于探索中。
摘要：糖尿病是危害人类健康的主要疾病之一，同时是冠心病的独立致病因素。目前糖尿病在我国的发病率正逐年上升，大量的实验与临床研究表明糖尿病血脂代谢异常是罹患心血管疾病的直接致病因素，而动脉样硬化性心血管并发症是糖尿病人的直接死因。所以糖尿病血脂代谢异常引起的危害日益受到重视，本文就糖尿病目前在我国的发病情况及其产生血脂异常的发病机制作一综述
关键词：血脂异常 糖尿病
一、 糖尿病及其血脂异常在我国的发病情况
随着我国经济的发展、人民生活水平的提高和生活方式的改变，糖尿病在我国的患病率明显增加，从1980年的0.67%上升到1996年的3.21%，增加了近5倍，至目前为止，我国的糖尿病病人已达3000万人以上。糖尿病是关心病的独立致病因素，糖尿病病人致死的主要原因是动脉粥样硬化性心血管并发症。北京大学第一医院80年代统计，52.5%住院糖尿病病人的直接死因因为心血管并发症。新近中华医学会糖尿病学会调查资料显示，65%左右的糖尿病人合并有心血管并发症，Haffner报道发展中国家糖尿病合并心血管疾病较发达国家高2～4倍。1998年公布的英国UKPDS前瞻性研究，除证明严格的控制血糖和血压可以部分减少糖尿病心血管事件外，仍有59%的糖尿病人死于心血管并发症分析这些心血管病人相关的危险因素，除高血糖外，另外重要的危险因素就是血脂异常，特别是高LDL-C和高TGJ及低HDL-C。美国Franmingham大系列前瞻性心脏病研究表明低密度脂蛋白-胆固醇 200mb/dl、高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）45mg/dl者发生冠心病的危险性是LDL-c100mg/dl、HDL-C85mg/dl者的 2.25倍。目前糖尿病的血脂异常与动脉粥样硬化(AS)的关系已成定论，甚至有美国科学家认为诱发糖尿病进一步恶化的最危险因素不是糖而是脂肪。丹麦诺和诺得公司医学部1997年开始在亚洲6个国家和地区赞助了糖尿病资料收集，表明我国在有血脂资料的糖尿病患者中有48%患者甘油三酯（TG） ≥4.8mmol/L，51%患者高密度脂蛋白（HDL）≥1.0mmmol/L.资料表明我国糖尿病患者血脂异常人群占了很大比例，而血脂异常又是糖尿病病人病情恶化的一个重要危险因素，所以我们应该对糖尿病血脂异常给予足够的重视。
二、糖尿病患者血脂代谢异常
糖尿病患者由于胰岛素不足或增高引起各种类型的高脂血压，血清脂质水平正常的糖尿病因素有关：载脂蛋白的作用；细胞脂蛋白受体数量及活性；参与脂蛋白代谢酶的作用；胆固醇转运蛋白（CETP）的功能等。糖尿病人最常见的脂质代谢异常是TG和VLDL的升高以及HDL的下降，TC轻度升高。
1、 TG的升高：TG增高代表富含甘油三酯脂蛋白(TRL)增多，其中包括强致病性的中间密度脂蛋白(IDL)及残余颗粒增多。最好把高TG作为冠心病危险性增高的一种标志，除了IDL等直接致病外，它可以通过sLDL生成、HDL-C下降，影响凝血因子等诸多方面而导致AS的发生。
2、 VLDL的升高：糖尿病时血中TG、VLDL增加，并且有脂蛋白组成成分及含量的变化，这种变化与参与代谢的酶以及受体有关系，使其进一步导致蛋白代谢失调。糖尿病时LPL活性降低，从而使CM、VLDL的TG含量增高而促使血中的LDL可以通过泡沫细胞的产生，而促使LDL浓度增加，LDL可以通过泡沫细胞的产生，而促使AS的形成。
3、HDL的下降HDL具有动脉粥样硬化的作用，它从细胞内将胆固醇转移出来（脱泡沫化作用）以及防止细胞摄取胆固醇过多（抗泡沫化作用），从而防止AS的形成。糖尿病人各种糖化蛋白的共同点是使代谢速度减慢，唯一例外的是糖化HDL则使代谢速度加快，更重要的是，因为ApoAI作为配体的机能经糖基化后而减弱，而ApoAI又是HDL受体的重要配体，属于清除胆固醇作用的颗粒，故HDL经糖激化成糖化 HDL后，其清除胆固醇作用能力降低。
糖尿病人血脂增高能促进血管壁细胞摄取脂质，糖尿病人和非糖尿病人相比其动脉平滑肌细胞和巨噬细胞摄取胆固醇增加，VLDL-C更容易转为胆固醇脂 (CE)，LDL糖化损害了肝细胞上受体对其识别而使其与LDL受体的结合率降低，代谢速度延缓。据此推测，糖激化的介入，使胶原纤维结合性增强，从而易沉积在细胞间质。同时，糖化LDL通过另外受体结合而被巨噬细胞优先吞噬和降解，堆积在巨噬细胞内成为泡沫细胞而促使AS斑块的形成，糖尿病人尤其是在血糖控制不良时，TG增加，脂蛋白氧化，脂蛋白酶活性增高，导致氧化蛋白成分和小而密LDL增加，这些也是血管内皮细胞和平滑肌细胞的胞浆毒并参与AS的发生。
三、1型糖尿病血脂异常发病机制
血脂在青少年1型糖尿病的As的早期进展中有重要的作用。未经治疗的1型糖尿病患者常见TG升高。胰岛素能够抑制脂肪酶的活性，1型糖尿病患者由于缺乏胰岛素而脂肪酶活性增加，产生了大量游离脂肪酸(FFA)与高血糖共同为肝脏合成VLDL提供充分的原料。胰岛素缺乏导致脂蛋白脂酶(LPL)活性减低，使 TG在周围组织清除减低，从而产生高TG血症。此外，未经治疗的型糖尿病患者可有LDL-C升高，HDL-C下降，伴有脂蛋白结构成分的异常。血脂异常将随着血糖的良好控制而得到改善甚至恢复正常。
四、2型糖尿病血脂异常发病机制
2型糖尿病通常是遗传因素与环境因素相互作用的结果，往往在疾病的亚临床期就已存在血脂异常，TG、VLDL浓度升高HDL-C浓度降低，及小而密LDL (sLDL)的增加。2型糖尿病患者的脂蛋白表型与家族混合型高脂血症极其相似，其血脂异常不能单独通过血糖控制而得到纠正。
2型糖尿病血脂异常的发病机制与胰岛素抵抗密切相关。实际上，胰岛素不仅掌管着血糖的高低，它还是我们身体内其他两大类物质：脂肪和蛋白质代谢的主要调控因素。胰岛素能够抑制脂肪细胞内激素敏感脂酶，但可激活LPL的活性。胰岛素抵抗肌肉组织对糖的利用障碍，但由于激素敏感脂酶活性增强使脂肪组织释放大量的脂肪酸，这种游离的非脂化的脂肪酸在2型糖尿病患者中不能转化为酮体，而是作为一种原料如前所述使VLDL、 TG、胆固醇在肝脏合成增加，同时，胰岛素抵抗能导致LPL活性降低，糖化能导致LDL受体功能减退，这些都使得富含TG脂蛋白清除时间延长，在胆固醇酯转运蛋白(CETP)暴露时间延长，加速了HDL、 LDL的胆固醇与VLDL和乳糜微粒(CM)间的TG交换，使HDL-TG增加，为肝脏甘油三酯脂酶(HTGL)提供底物，同时此酶的活性在2型糖尿病患者亦增加，所以HDL中的胆固醇成分降低。TG浓度的升高、HDL-C浓度的下降及高血糖导致sLDL浓度升高。由于sLDL易于氧化，且与动脉壁亲和力增加，及其代谢性质的改变使其较大颗粒LDL更具有致动脉粥样硬化作用。
2型糖尿病患者的高血糖状态与脂蛋白的分布和代谢异常密切相关。血糖升高使脂蛋白、载脂蛋白及一些酶的氨基酸残基糖化，ApoB糖基化引起LDL的化学修饰，修饰后的LDL易于氧化，且与其受体结合减少，而转为经“清道夫”途径代谢，被巨噬细胞吞噬沉积在动脉壁上，促进AS的发生、发展。
2型糖尿病患者由于存在高血糖、高胰岛素和胰岛素抵抗，导致自由基生成增加以及抗氧化防御系统功能减弱，产生氧化应激。氧化应激又可进一步损伤胰岛，增强胰岛素抵抗，升高血糖，并导致脂质的过氧化。氧化应激能从多方面影响脂质的代谢，加速糖尿病大血管并发症的发生。
五、最新研究进展
前几年有人主张在CHD的众多危险因素中，应将高LDL-C放在致病作用的中心位置，但是仅仅测定LDL-C不能完全地估计LDL的致As危险，近年研究发现：sLDL颗粒更易进入动脉壁并在内膜下被氧化修饰，而LDL发生氧化修饰是As病变形成的关键步骤。
Austin提出LDL以大而轻的颗粒为主时称为A型，以小而密的颗粒为主时称为 B型，不少横向与纵向研究均已证明B型LDL与CHD的关系最密切。新近 Grundy氏将Sldl增多、TG增高与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低三者同时存在称为“血脂（异常）三联症”(lipid triad)，使冠心病的主要脂类危险因素，这类人往往有胰岛素抵抗，非胰岛素依赖性糖尿病等。TG浓度的升高、 HDL-C浓度的下降及高血糖导致 sLDL浓度升高。由于sLDL易于氧化，且与动脉壁亲和力增加，及其代谢性质的改变使其较大颗粒LDL更具有致AS作用。根据实验、临床与流行病学资料， Hokanson等将 sLDL与As之间的关系归纳为：①sLDL与其他致As脂蛋白（如高TG等）有代谢上的联系。②sLDL增多常与胰岛素抵抗综合症和内脏脂肪贮积综合症相关。③sLDL颗粒的氧化易感性增强。④sLDL对LDL受体的亲和力低，故在血脂循环中存留时间延长。⑤sLDL流入动脉内膜增多。⑥sLDL与动脉壁蛋白聚糖的结合力强。
Andreas Festa对三个有不同糖耐量人群的LDL颗粒大小与胰岛素及前胰岛素之间的关系进行研究，发现LDL颗粒大小与前胰岛素呈负相关。前胰岛素是胰岛素的前体，仅少量由胰腺β细胞与胰岛素一同分泌。2型糖尿病患者前胰岛素分泌量明显增加。前胰岛素有相对胰岛素有较差的降糖能力。但是前胰岛素如何影响LDL颗粒大小仍处于探索中。
